پدرش عاص بن وائل و مادرش نابغه نام داشت. عمرو عاص از قبیله بنی سهم قریش بود و یکی از دشمنان سرسخت رسول خدا در مکه به شمار می‌رفت. برای آزار پیامبر هفتاد بیت شعر سروده بود و کودکان مکه هنگامی که رسول خدا را می دیدند آن شعرها را با صدای بلند می خواندند و موجب ناراحتی و آزار پیامبر می شدند. از این رو رسول خدا چنین دعا فرمود:«خداوندا! عمرو مرا هجو کرده، ولی من شاعر نیستم و شاعری زیبنده من نیست تا پاسخش را به شعر بگویم. پس او را در برابر هر یک از حروف شعرش هزار بار لعنت کن.»
هنگامی که نخستین گروه از مسلمانان برای گریز از آزار مشرکان، به حبشه هجرت کردند، بزرگان قریش عمروعاص را به سرپرستی گروهی به حبشه فرستادند تا از نجاشی بخواهد مسلمانان را تسلیم کند؛ ولی نجاشی نپذیرفت و عمرو عاص و همراهانش دست خالی بازگشتند.
عمرو عاص از کسانی بود که در مسجدالحرام، شکمبه شتری را بر سر رسول خدا انداختند. وی سرانجام اندکی پیش از فتح مکه در سال هشتم هجری مسلمان شد و به این شرط که بدی‌های گذشته‌اش بخشوده شود با رسول خدا بیعت کرد.
پیامبر پس از مسلمان شدن عمرو، او را به فرماندهی سریه ذات السلاسل و پس از آن به جمع‌آوری زکات مردم عمان منصوب کرد.
عمروعاص در دوران خلافت ابوبکر و عمر از نزدیک‌ترین افراد به آنان محسوب می‌شد و در فتح شام از فرماندهان سپاه بود. در دوران عمر مدتی والی فلسطین شد و سپس مامور فتح مصر گردید. پس از فتح مصر خودش والی آن جا شد و تا چند سال پس از مرگ عمر در این سمت باقی بود. عثمان او را عزل کرد و او به فلسطین بازگشت. از آن پس عمروعاص در زمره منتقدان عثمان قرار گرفت و به ندرت به مدینه می‌آمد.
پس از قتل عثمان به معاویه پیوست و همه‌کاره دستگاه معاویه شد. وی بسیار باهوش و از زیرکان عرب بود و تمام زیرکی و هوش خود را برای مقابله با امام علی علیه السلام به کار گرفت؛ چنان که وی را فتنه‌انگیز اصلی جنگ صفین دانسته‌اند. ماجرای حکمیت نیز با حیله‌ عمروعاص شروع شد و با حیله عمروعاص به فرجام رسید.
عمروعاص پس از شهادت محمد بن ابی بکر از سوی معاویه حاکم مصر شد و بر این سمت باقی بود تا در سال 43 هجری درگذشت.